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【2h】

Regulation of the Met Receptor-tyrosine Kinase by the Protein-tyrosine Phosphatase 1B and T-cell Phosphatase*S⃞

机译：蛋白酪氨酸对蛋氨酸受体酪氨酸激酶的调节 磷酸酶1B和T细胞 磷酸酶*S⃞

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The non-receptor protein-tyrosine phosphatases (PTPs) 1B and T-cell phosphatase (TCPTP) have been implicated as negative regulators of multiple signaling pathways including receptor-tyrosine kinases. We have identified PTP1B and TCPTP as negative regulators of the hepatocyte growth factor receptor, the Met receptor-tyrosine kinase. In vivo, loss of PTP1B or TCPTP enhances hepatocyte growth factor-mediated phosphorylation of Met. Using substrate trapping mutants of PTP1B or TCPTP, we have demonstrated that both phosphatases interact with Met and that these interactions require phosphorylation of twin tyrosines (Tyr-1234/1235) in the activation loop of the Met kinase domain. Using confocal microscopy, we show that trapping mutants of both PTP1B and the endoplasmic reticulum-targeted TCPTP isoform, TC48, colocalize with Met and that activation of Met enables the nuclear-localized isoform of TCPTP, TC45, to exit the nucleus. Using small interfering RNA against PTP1B and TCPTP, we demonstrate that phosphorylation of Tyr-1234/1235 in the activation loop of the Met receptor is elevated in the absence of either PTP1B or TCPTP and further elevated upon loss of both phosphatases. This enhanced phosphorylation of Met corresponds to enhanced biological activity and cellular invasion. Our data demonstrate that PTP1B and TCPTP play distinct and non-redundant roles in the regulation of the Met receptor-tyrosine kinase.
机译：非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）1B和T细胞磷酸酶（TCPTP）被认为是包括受体酪氨酸激酶在内的多种信号通路的负调控因子。我们已经确定PTP1B和TCPTP为肝细胞生长因子受体Met受体酪氨酸激酶的负调节剂。在体内，PTP1B或TCPTP的缺失会增强肝细胞生长因子介导的Met磷酸化。使用PTP1B或TCPTP的底物捕获突变体，我们已经证明这两种磷酸酶都与Met相互作用，并且这些相互作用需要Met激酶结构域的激活环中的双酪氨酸（Tyr-1234 / 1235）磷酸化。使用共聚焦显微镜，我们发现捕获MTP的PTP1B和内质网靶向的TCPTP亚型TC48的突变体与Met共定位，Met的激活使TCPTP TC45的核定位同种型能够退出细胞核。使用针对PTP1B和TCPTP的小分子干扰RNA，我们证明在不存在PTP1B或TCPTP的情况下，Met受体激活环中Tyr-1234 / 1235的磷酸化水平升高，并且在丢失两种磷酸酶后进一步升高。 Met的这种磷酸化增强对应于增强的生物活性和细胞侵袭。我们的数据表明，PTP1B和TCPTP在Met受体酪氨酸激酶的调节中起着独特且非冗余的作用。

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